早期药代动力学

早期药代动力学研究是药物发明的主要组成部

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服务项目

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  放射性ADME研究
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  01

服务内容

• 体外药代动力学
  吸收：Caco-2渗透性跨膜转运试验（Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等）漫衍：卵白连系率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分配试验代谢：代谢稳固性 (肝微粒体稳固性试验、S9 稳固性试验、肝细胞代谢稳固性试验、血浆和全血稳固性试验)基质稳固性：血浆、组织缓和冲液体外代谢物剖析和判断(代谢产品推测、确证；；；；；；代谢途径推测、确证)药物-药物相互作用：细胞色素 P450 (CYP) 抑制（IC₅₀ 和 TDI）P450酶诱导酶表型剖析：I 期和 II 期酶（重组酶和化学抑制）理化性子（亲脂性、消融性测试）体外毒性（hERG test、Mini-Ames）快速筛选
• 体内药代动力学
  小鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/小型猪/食蟹猴静脉/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃体/鞘内注射给药静脉插管/输液泵/胆管插管盒式给药/连续微量采血多周期交织BE/处方筛选组织漫衍/血脑屏障通透性Kp,uu（体内部分）渗透研究/体内代谢产品判断体内药物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H标记同位素药物PK/组织漫衍/物料平衡大动物猴/犬B超指导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检快速筛选

服务平台

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场傅里叶变换离子阱高分辨质谱为代表的小分子剖析仪器平台；；；；；；  以MSD高通量多卵白检测仪、Luminex液相芯片卵白剖析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫剖析事情站、Applied Biosystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子剖析仪器平台；；；；；；  以Covaris AFA自顺应聚焦声波高性能样品处理系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处理平台；；；；；；  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS实验室信息治理软件组成的样品治理平台。。
  。。。

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FAQs

• 早期DMPK研究的主要性？？？

  1991 年的数据显示，，，高达 40% 的新药在临床阶段失败的原因与其 DMPK 特征相关。。
  。。。而到了 2000 年，，，由于各大制药公司将 DMPK 研究提前至早期阶段，，，后期失败率已大幅降低至 10% 以下。。
  。。。这批注，，，早期开展 DMPK 研究关于提升新药研发的乐成率具有主要意义。。
  。。。

  早期 DMPK 研究的作用包括：

  （1）早期药代动力学试验可以低本钱、短周期对新药研发项目举行风险—收益评估；；；；；；

  （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的筛选。
  。。。；；；；；

  （3）通过模子和实验预测人体的药代动力学（PK）特征。。
  。。。

• 理想的DMPK特征有哪些？？？

  （1）吸收完全（以被动吸收为佳），，，生物使用度>50%，，，且个体差别小。
  。。。；；；；；

  （2）AUC与剂量呈线性关系，，，PK/PD 相关性明确；；；；；；

  （3）药物能迅速漫衍至靶器官，，，且不在非靶器官中蓄积；；；；；；

  （4）血浆卵白连系率（PPB）＜90%，，，且不受药物浓度或时间影响；；；；；；

  （5）血浆扫除率（CL）＜30% 肝血流量（Qh），，，并通过多种途径扫除；；；；；；

  （6）年岁、种族、性别及疾病状态对 CL 的影响较小。
  。。。；；；；；

  （7）代谢产品数目有限，，，且不爆发反映性代谢产品；；；；；；

  （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运卵白，，，不受食物影响；；；；；；

  （9）人体消除半衰期（T1/2）＞6 小时，，，有利于降低给药频率、提高患者依从性。。
  。。。

• 六大早期DMPK研究的类型？？？

  （1）代谢产品筛查与判断：包括体外实验、体内实验及 GSH trapping；；；；；；

  （2）代谢稳固性研究：包括微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；；；；；；

  （3）卵白连系研究：包括血浆、脑组织、微粒体卵白、胎牛血清（FBS）及红细胞—血浆分配比；；；；；；

  （4）渗透性与转运研究：常用模子包括 Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP 细胞，，，以及 OATs/OCTs/OATPs 等转运体；；；；；；

  （5）体外代谢性药物相互作用（DDI）研究：涉及 P450 抑制/TDI、P450 诱导/PXR 及代谢酶表型剖析；；；；；；

  （6）体内药代动力学（PK）研究：

  ---涵盖多物种、多种给药方式/途径；；；；；；

  ---包括连续采血、交织采血及单点采血设计；；；；；；

  ---研究内容涉及血脑屏障（BBB，，，匀浆/脑脊液 CSF）、组织漫衍；；；；；；

  --- 渗透研究（BDC）及体内 DDI（ABT）。。
  。。。

• 动物体内PK试验中，，，扫除率(CL) > 肝血流量( Qh)要怎样诠释？？？

  （1）肝脏虽然是主要的药物代谢器官，，，但不是唯一的药物消除途径，，，尚有肾消除等；；；；；；

  （2）药物在血液中不稳固，，，其扫除纷歧定完全依赖肝脏代谢；；；；；；

  （3）某些情形下，，，当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度时，，，真实扫除率的盘算不可用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；；；；；；

  （4）个体情形下，，，肺的代谢或摄取可能占有主要作用。。
  。。。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验？？？

  （1）血浆卵白连系试验（PPB）：凭证 2014 版《临床前药代动力学研究指导原则》，，，试验需设计 N=3，，，并关注浓度依赖性和种属差别；；；；；；

  （2）体外代谢研究（Metabolic Stability/MetID）：重点关注种属差别，，，为体内 PK 研究、毒理学评价及种属选择提供参考；；；；；；

  （3）体外药物相互作用（DDI）研究：包括 P450 抑制与诱导（数据剖析可参考 FDA 指南：DDI 2006 Draft 和 2020 In Vitro DDI），，，以及酶表型（CYP/Non-CYP 代谢途径）判断；；；；；；

  （4）转运体研究（Transporter Substrate Assessment & Inhibition）：主要转运体包括 Caco-2、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 和 OCT2。。
  。。。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo PK试验？？？

  在我国申报 IND 前需完成的主要 In Vivo PK 试验：

  （1）生物使用度（BA）要领开发、PK 预实验及 BA 要领验证；；；；；；

  （2）通例PK试验；；；；；；

  （3）组织漫衍试验；；；；；；

  （4）渗透试验（物质平衡）。。
  。。。

• 新宝GG的临床前DMPK服务能力

  （1）拥有凌驾20年的手艺与项目履历；；；；；；

  （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；；；；；；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选。
  。。。；；；；；

  （4）提供PK/PD一站式服务；；；；；；

  （5）具备抗体及ADC的临床前DMPK研究能力；；；；；；

  （6）拥有同位素药代研究的专业手艺平台。。
  。。。

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