一个药物在三期临床能像Opdivo、Entresto那样显著改善标准疗法是个相对有数的事情，，，，但这样的三期临床却是价钱不菲、并且涉及病人的生命问题，，，，以是厂家都会在相对自制、只有动物加入的临床前仔细遴选进入临床的化合物。。。。。一个化合物不但活性要高、并且还要看活性来自哪些分子特征。。。。。这个选择历程好比挑选杨子荣去除掉座山雕，，，，不但要机智勇敢还得身世雇农、忠诚可靠。。。。。

90年月临床药物失败的主要原因是PK，，，，即基础找不到威虎山在哪。。。。。到了21世纪，，，，疗效、清静性、商业原因成了药物在临床失败的三大主要原因。。。。。划分相当于杨子荣被座山雕除掉、杨子荣除掉座山雕但误伤过多老黎民、和杨子荣正和座山雕周旋突然接到组织短信说座山雕已经被招安了。。。。。

决议药物疗效的一个要害原因是靶点的选择，，，，若是靶点选错了那什么化合物也没用。。。。。可是许多时间靶点选择是否准确并不十分清晰，，，，由于经常药物剂量受副作用限制无法抵达治疗剂量、或PK欠幸亏靶标组织袒露不敷。。。。。以是PK、清静性、疗效这三者经常纠缠在一起，，，，若是能较量可靠地预测PK和清静性则可以更清晰地界说没有疗效是靶点照旧化合物的问题。。。。。一些所谓的分子效率指标的泛起正是为相识决这个问题。。。。。

第一个分子效率看法是Hopkins提出的配体效率（LE），，，，即连系自由能和重原子数目的比值。。。。。抵达同样连系强度分子量较大的化合物效率更低。。。。。低效率配体的危害来自分子过洪流溶性、过膜性也偏低，，，，以是影响PK。。。。。由于药物作用爆发在水里，，，，而大都卵白的连系腔为疏水腔，，，，以是疏水作用最容易带来活性。。。。。但由于这种连系能选择性差（大都卵白都喜欢疏水性分子），，，，以是太过依赖疏水作用的分子有选择性差（副作用高）、水溶性差、代谢不稳固等弱点。。。。。以是疏水配体效率(LLE)应运而生，，，，LLE=pKi-clogP。。。。。

凭证类似思绪，，，，自由旋转单键数目、sp3碳原子数目、芬芳环数目、氢键供体、受体数目、极性外貌积等一些列分子特征对活性的孝顺都被以为对分子的临床运气有一定影响。。。。。现在化合物库的设计必需得思量这些因素，，，，分子优化历程不但要监测活性、选择性的转变，，，，也要跟踪这些效率指标的转变，，，，尤其是先导物和药物相差较远的情形如基于片断药物和重新设计。。。。。虽然这些都是简陋的指导原则，，，，若是遇到NS5A、Bcl2这样的靶点这些规则就都不主要了。。。。。

可是不可否认的是现在药物优化历程过于重大，，，，怎样评价优化效果自己已经成了一个重大的事情。。。。。最近有多篇药物设计综述讨论怎样评价、跟踪分子优化希望，，，，有兴趣的读者可以看一看。。。。。