镇痛药效评价

目今临床对疼痛的常见分类如下：
（1）依据持续时间可分为急性和慢性；；
（2）依据爆发原因可分为创伤性、炎症性、神经性等；；
（3）依据受损神经可分为周围神经痛或中枢神经痛。。。。

在临床前研究阶段，，应基于对临床疾病体现和病理的明确，，针对差别疾病机制介导下的疼痛体现建设响应动物模子，，使用合理的行为丈量要领针对性评估，，并研究其心理、激素、生化和行为改变。。。。

镇痛药效评价模子旨在模拟差别的临床疾病，，研究其潜在机制和治疗要领，，并丈量能够评估疼痛体验的多个环节，，包括反射性痛觉过敏丈量、疼痛的感受和情绪维度以及疼痛对功效和生涯质量的影响等。。。。

啮齿动物的疼痛模子^[1]

新宝GG镇痛药效评价模子

现在，，新宝GG已建设了急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛的模子，，并开发了多种诱导与临床疼痛综合征相关的种种疼痛表型的常用要领，，以及评估疼痛的主要行为测试要领。。。。这些模子均已通过验证且能有用地测试候选药物。。。。

01 热板试验

热板试验是一种普遍用于啮齿动物痛觉评估的试验要领。。。。将啮齿动物放在一个用玻璃容器关闭的热板上，，纪录它们做出反映（如发声、舔爪子或举起爪子，，多接纳舔足作为痛反映指标）所需的时间，，即得出对热相关疼痛作出反映的潜在期。。。。

热板反映有高位中枢加入，，该试验的优点是客观、可量化、可重复举行且不会引起炎症，，能够深入相识疼痛反映和疼痛耐受性的水平，，适合评估小鼠肢体运动的反馈，，上皮层组织对有害刺激的反映等。。。。

新宝GG案例：热板试验

02 醋酸扭体试验

扭体试验是一种通过化学刺激诱着急性炎症性疼痛的要领。。。。向小鼠腹腔注射刺激性物质（如苯醌、缓激肽、乙酸等）诱发疼痛，，视察并纪录实验动物的扭体反映，，来评估外周镇痛药物的疗效（Koster et al., 1959）。。。。

该要领操作轻盈、敏感、重复性好，，常用于评价中枢和外周镇痛药物。。。。

新宝GG案例：醋酸扭体试验

03 福尔马林致痛模子

福尔马林试验被普遍应用于研究化学刺激诱着急性和持续性疼痛。。。。啮齿动物的福尔马林试验是一种有用可靠的痛觉模子，，对种种镇痛药物都很敏感。。。。在啮齿动物后爪经皮下注射福尔马林溶液，，诱发与浓度成正比的疼痛反映，，可体现为两个时相。。。。

? I相：在注射福尔马林后连忙爆发急性反映，，直接激活了初级传入感受神经元，，可持续约5~10分钟。。。。I相疼痛主要是刺激C纤维所致，，非甾体类抗炎药对其没有作用；；
? II相：能够反映传入背角内中枢神经系统神经元敏化的综合效应，，可在注射后的10~60分钟左右持续爆发。。。。II相疼痛反映有炎症机制加入，，神经性镇痛药和非甾体抗炎药对该阶段疼痛反映都有镇痛作用。。。。

与其他模子相比，，福尔马林模子实验具有以下优势：福尔马林注射后连忙引起C纤维自觉活动剧增，，经快速转达致脊髓投射神经元，，继以第二相传入爆发，，反映为普遍背角神经元激活，，引发疼痛。。。。该刺激可持续诱导动物爆发痛觉行为，，而非在不受约束的动物身上爆发瞬时痛觉行为，，可以更准确地评估镇痛剂的起效时间和持续时间，，还可以区分中枢性镇痛剂和炎症性镇痛剂。。。。

新宝GG案例：福尔马林致痛模子

04 完全弗氏佐剂致痛模子

完全弗氏佐剂（Complete Freund's Adjuvant, CFA）是一种细菌抗原乳化剂，，可诱导细胞介导的免疫应答，，增进免疫球卵白的爆发，，引起注射部位的组织炎症和细胞因子释放。。。。CFA能模拟类风湿性枢纽炎等炎症性病变，，且在大鼠和小鼠中均具有很高的重现性。。。。CFA含有脂卵白、糖脂和肽聚糖，，可被抗原呈递细胞通过模式识别受体识别。。。。CFA可诱导外周和中枢的痛觉神经元的敏化，，从而导致疼痛症状。。。。例如对热刺激和机械刺激的痛觉过敏和异动症。。。。

CFA诱导的外周炎症性疼痛模子会爆发一种持续性炎症状态，，可用于研究慢性炎症性疼痛的潜在机制。。。。

新宝GG案例：CFA致痛模子

05 胶原诱导的枢纽炎模子

类风湿性枢纽炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是最常见的慢性炎症性疾病之一，，特征是慢性枢纽炎症、滑膜肥厚、软骨和骨质逐渐破损，，导致枢纽疼痛甚至严重残疾。。。。临床症状包括枢纽疼痛和活动难题,对患者的生涯和事情造成负面影响，，并引发心理问题。。。。RA的动物模子关于研究体内发病机制和确定抗RA药物的疗效至关主要。。。。

在已往几十年中，，许多啮齿类动物枢纽炎模子已被评估为潜在抗RA药物评价的模子，，建模要领也相对成熟。。。。其中，，胶原诱导的枢纽炎（Collagen Induced Arthritis, CIA）和RA在临床前、病理学和免疫学等方面的相似性，，使其成为研究和应用最普遍的标准模子。。。。在CIA模子中，，枢纽炎的生长和严重水平通过基于外周枢纽肿胀和发红的临床评分系统来评估，，其疼痛反映也是其主要症状之一。。。。

新宝GG案例：CIA枢纽炎疼痛模子

06 坐骨神经分支选择性损伤模子

周围神经病理性疼痛是一种严重的慢性疼痛，，致病因素多样，，在差别部位、差别时间、差别疾病状态下体现出多种差别的机制。。。。

坐骨神经分支选择性损伤（Sciatic Nerve Injury, SNI）模子是在啮齿类动物的坐骨神经高处结扎，，模拟外周神经病理性疼痛的症状，，评估作用于外周神经痛的镇痛药物。。。。

新宝GG案例：坐骨神经分支选择性损伤（SNI）模子

07 手术切口疼痛模子

术后疼痛（Postoperative Pain, POP）是一种急性危险性疼痛。。。。这种短暂但强烈的疼痛不但会严重削弱患者的行动能力并延缓康复，，如未能实时控制，，还可能生长为术后慢性疼痛(Chronic Post-surgical Pain, CPSP)，，其性子也可能转变为神经病理性疼痛或混淆性疼痛。。。。

阿片类药物是现在针对POP的主要治疗手段，，但鉴于其成瘾性，，急需更多非阿片类疼痛治疗药物进入临床。。。。为了开发治疗POP的最佳疗法并降低CPSP的严重水平和/或爆发率，，必需明确其疾病机制。。。。

在临床前研究阶段，，POP的黄金标准是足底切口模子（Brennan et al.,1996），，并通过Von Frey法测试切口术后的痛觉行为。。。。大鼠和小鼠急性切口痛模子均可应用于研究导致术后疼痛的分子、细胞和心理机制，，并为其新药的研发提供可靠的评价要领。。。。

新宝GG案例：切口疼痛模子

08 糖尿病神经痛模子

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，，糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）则是糖尿病最常见的慢性并发症之一。。。。DPN的特征是周围神经从远端到近端逐渐退化，，从而导致感受症状的异常，，包括疼痛、虚弱和/或感受损失。。。。建设合适的体内研究模子关于研究DPN病理机制和开发新的治疗战略至关主要。。。。·

在啮齿类动物中建设糖尿病神经病变模子的三种主要战略为：化学诱导、营养诱导和遗传修饰。。。。现在，，部分糖尿病大鼠和小鼠模子能够视察到与DPN相关的神经损伤。。。。

新宝GG案例：糖尿病神经痛模子

09 化疗痛模子

化疗诱导的周围神经病变（Chemotherapy-induced Painful Neuropathy, CIPN）是常见且严重的临床问题，，其水平及预后与单次和累积药物剂量有关，，常见于使用化疗药物治疗后（如铂类药物、长春碱类、紫杉醇类、沙利度胺、卵白酶体抑制剂和表蒽醌类药物）。。。。周围神经病理性疼痛是主要副作用之一，，可泛起麻木、刺痛、持续/自觉疼痛、对机械和/或冷刺激过敏等症状。。。。

通过重复注射化疗药物（包括紫杉醇、长春新碱等），，可以在啮齿动物身上再现类似于人类化疗造成的疼痛行为，，从而建设CIPN的啮齿动物模子。。。。诱导的神经病变体现为较低的机械痛阈值、冷敏感性以及协调性清静衡能力下降。。。。

新宝GG案例：化疗痛模子

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